本症病因复杂，常伴有营养不良和其他疾病。尿路软斑症与大肠埃希杆菌感染密切相关，为何在众多的大肠埃希杆菌感染病人中，只有少数并发软斑症，目前一致认为尿路软斑与宿主免疫缺陷有关。然而体液免疫异常对软斑症的发病没有明显影响，主要是细胞免疫功能低下，使吞噬细胞吞噬细菌功能降低。实验证明受环核苷酸(cyclic nucleoside phosphate)控制的微管功能(Microtubular function)有缺陷，导致细胞内杀菌能力丧失。有的学者指出有些单核细胞所含的环-磷酸鸟苷(Cyclic-guanosine monophosphate，cGMP)水平低，因此减少了β-葡萄糖苷酸酶(β-glucuronidase)的释放，导致细胞内消化过程的改变。Wener和Curran研究发现单核细胞中的cGMP/cAMP比值降低比单纯cGMP水平降低对发病更有意义。这种缺陷造成溶酶体内环境的改变致使未被消化的细菌碎片钙化。细菌本身也能产生内胞质膜或毒素来抵抗吞噬作用，或者使体内吞噬消化能力丧失。