溶血尿毒综合征应与血栓性血小板减少性紫癜相鉴别。溶血尿毒综合征伴有发热及中枢神经系统症状者，不易与血栓性血小板减少性紫癜相鉴别，后者中枢神经系统损害较溶血尿毒综合征多见，并且重，而肾损害较溶血尿毒综合征轻。另外，血栓性血小板减少性紫癜主要见于成人，而溶血尿毒综合征主要见于小儿，特别是婴幼儿。

另外，还需与免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少症、败血症、阵发性睡眠性血红蛋白尿、急性肾小球肾炎、各种原因所致的急性肾衰竭等相鉴别。