主要目标是快速达到脑脊液无菌。细菌消失的速度与对病原菌的抗生素在脑脊液中的杀菌浓度有关。达到最小杀菌滴度10倍时脑脊液可以无菌，常用于治疗新生儿脑膜炎的抗生素的脑脊液水平/血清水平不同比率见表260-8。
GBS脑膜炎的治疗依然有争议。许多早发型和晚发型GBS感染的病例都有复发和再发的报道。大多数与青霉素或氨苄青霉素使用剂量过低有关。另外，约有4%的GBS证明对青霉素耐药(最小杀菌浓度>32倍最小抑菌浓度)，但尚未清楚地显示其临床意义。体内外动物研究表明，氨苄青霉素和庆大霉素联合使用有协同作用。但将此资料应用于人类婴儿上尚停留于等待证实。对怀疑为GBS脑膜炎者，建议开始治疗时使用青霉素G20万u/(kg。d)静注;或氨苄青霉素300~400mg/(kg。d)静注加庆大霉素7。5mg/(kg。d)静注。如果临床症状改善或证实脑脊液无菌，就可停用庆大霉素。
肠球菌或单核细胞增多性利斯特菌引起的早发型和晚发型新生儿脑膜炎均用氨苄青霉素加庆大霉素治疗。
革兰氏阴性菌引起的脑膜炎，其治疗相当困难。典型病例用氨苄青霉素加一个氨基糖苷类药物治疗可导致有20%~30%的死亡率，而且存活者预后差。治疗脑膜炎和随后并发的脑室炎，在腰椎蛛网膜下腔内鞘注一种氨基糖苷类药物，或静注氨基糖苷类药物并未显示有超过单独全身用药的优越性。抗菌活性好的第三代头孢菌素对大多数革兰氏阴性杆菌有效(有低的最小杀菌浓度)，并能渗透入脑脊液(在脑脊液中产生杀菌的高峰)，且毒性作用小。尽管未显示造成脑脊液快速无菌或改善预后的优越性，但证明了拉氧头孢(由于出血性问题，不在新生儿中使用)至少有和氨苄青霉素加一种氨基糖苷类药物一样的效果。因此应该考虑应用第三代头孢菌素(如头孢氨噻肟)治疗确定的革兰氏阴性菌脑膜炎(或败血症)，或可能性极大的败血症。如果担心抗生素耐药，可同时使用一种氨基糖苷类药物和一种第三代头孢菌素，直至知道病原菌的药敏结果。然而这不应该作为常规应用，因为在第三代头孢菌素应用时，某些革兰氏阴性病原菌可诱导产生β-内酰胺酶，以致发生快速耐药。
治疗方案可能需要调整，例如生后1周内怀疑有败血症的新生儿，接受了全程氨苄青霉素和庆大霉素治疗。数周后发生败血症和脑膜炎，应考虑病原菌对各种抗生素耐药，或为金黄色葡萄球菌或凝固酶阴性的葡萄球菌引起的感染;也应考虑真菌感染。对这样的新生儿，应联合使用万古霉素加另一种氨基糖苷类药物或一种第三代头孢菌素(如头孢氨噻肟)。根据体外药敏结果调整抗生素。对革兰氏阳性菌脑膜炎的全程治疗至少为14天，对严重的革兰氏阳性菌脑膜炎或革兰氏阴性菌脑膜炎至少治疗21日。
由于脑膜炎是新生儿败血症持续的一部分，所以对败血症的辅助治疗也适用于脑膜炎。在2岁以内应密切随访病人是否有神经系统并发症。
