皮质醇增多症的临床症状与皮质醇分泌亢进时间长短及分泌量有关，因此在疾病初期诊断较困难，特别难与单纯性肥胖相鉴别。一般单纯性肥胖为体形匀称身高常在均值以上，逐渐体重增长，病史中有超热卡饮食摄取。活动量少的不合理饮食和生活制度，但少数单纯性肥胖儿童也可发现高血压，水牛背，皮肤紫纹等体征，甚至24h尿皮质醇排泄量亦增高，与早期皮质醇增多症很难鉴别，单纯性肥胖的身高增长率正常，鉴别困难时需要反复检查和随访。
皮质醇增多症患儿多数有生长障碍，身材较矮，而单纯肥胖症生长发育多数较同龄正常儿童为高大。小剂量地塞米松抑制试验可使单纯肥胖症患儿尿17-羟或皮质醇排量降至正常水平有助鉴别。