自1865年Trousseau首先报道一例血色病后，过去认为本病是由于饮酒过多或饮食等外界原因而引起的。以后经过检测HLA类型，并经统计学处理证明本病的发生是与第6号染色体上短臂HLAⅠ类复合物紧密相关。主要是HLA-A3-B14，HLA-A3-B7，其频率比正常人明显为多，1989年发现HLA-A2及A11是第二个常见等位基因，也有报道HLA-A1-B3及HLA-A3-B15异常基因，经家系调查及HLA类型调查证明是常染色体隐性遗传性疾病。
在同一家族中与HLA的h(血色病)等位基因及HLA-H位点抗原相互传递，而形成纯合子或杂合子。有任何一个异常h的单倍型(Hh)为杂合子;没有异常单倍型，有二个正常单倍型(HH)者为正常。按孟德尔常染色体隐性遗传模式遗传。
近年来，由于人类全部染色体图形已弄清。很多学者对第6号染色体短臂用小卫星DNA标志测序，Southern印迹，家系分析等，结果发现血色病基因与D6S105很近(Jazwinska等，1993)。D6S105离HLA-A遗传距离约2cm(Centi Morgan,厘摩根)，与血色病高度相关。1996年Feder等通过基因测序、晶体蛋白分析证实本病是由于HPE基因突变，最常见的是在第845个核苷G→A使第282个氨基酸部位的胱氨酸→酪氨酸即845A(或C282Y，C代表胱氨酸，Y代表酪氨酸);另一常见的突变是第187个核苷C→G第63个部位的氨基酸组氨酸→天冬氨酸即187G;H63D(H代表组氨酸，D代表天冬氨酸)，第三个HFE基因突变是193T(S65C)第65个部位丝氨酸S→胱氨酸C等，其他尚有少数HFE突变基因特殊类型的报道。
在世界上已证明C282Y是本病的主要基因突变类型，先证者纯合子中约占80%～90%(在英国约90%，北美为83%)，在非C282Y基因突变中的21%～43%为H63DC282Y/H63D复合，占7%。Mura等曾检测先证者711例中C282Y占86.8%，H63D占75%;也有报道S65C占7.8%，后者大多为轻型患者。
